Casillas ra mắt đội trẻ U-17 quốc gia ở tuổi 16, là cầu thủ trẻ nhất trong đội hình Tây Ban Nha tham dự Giải vô địch bóng đá U-17 thế giới. Hai năm sau, Casillas tiếp tục giành chức vô địch Giải vô địch bóng đá trẻ thế giới và Cúp UEFA Meridian.

Casillas không được sử dụng tại Euro 2000. Anh được chọn vào danh sách Đội tuyển Tây Ban Nha tham dự World Cup 2002. Ban đầu là để dự bị cho Santiago Cañizares.Thật trùng hợp khi Santiago Cañizares dính chấn thương và rút lui khỏi giải đấu, Casillas trở thành thủ môn số một của Tây Ban Nha. Anh đóng một vai trò quan trọng trong quá tình tiến bước của Tây Ban Nha ở Giải bóng đá vô địch thế giới 2002 khi có hai pha cứu thua hai quả penalty ở vòng 1/16 với Cộng hòa Ireland.

Ở vòng sơ loại Euro 2004, Casillas chỉ để thủng lưới 4 bàn. Giữ sạch lưới trong cả chặng thứ hai, và là thủ môn số một của đội tuyển Tây Ban Nha ở Euro 2004.

Ngày 29 tháng 6 năm 2008, Casillas cùng Tây Ban Nha vô địch Euro 2008 sau khi đánh bại Đức 1-0 ở trận chung kết. Anh xếp thứ 4 trong cuộc bầu chọn Quả bóng vàng châu Âu 2008 sau Cristiano Ronaldo, Lionel Messi và người đồng hương Fernando Torres. Cũng trong năm 2008, Casillas được chọn là thủ môn xuất sắc nhất thế giới theo IFFHS.

Ngày 5-12-2009, sau trận thắng 5-0 trước Bỉ ở vòng loại World Cup 2010, Casillas san bằng kỉ lục quốc gia của Andoni Zubizarreta với 56 trận giữ sạch lưới.

Ngày 11-6-2010, đội trưởng Casillas cùng với Tây Ban Nha lần đầu tiên vô địch Giải bóng đá vô địch thế giới 2010 với chiến thắng 1-0 trước Hà Lan. Anh nhận được phần thưởng Găng tay vàng với thành tích giữ đền xuất sắc. Casillas chỉ để lọt lưới có 2 lần trên hành trình tiến vào trận chung kết và đăng quang ngôi vô địch cùng Tây Ban Nha.

Ngày 2-7-2012, anh cùng Tây Ban Nha bảo vệ thành công chức vô địch Giải vô địch bóng đá châu Âu 2012 và đi vào lịch sử với tư cách là đội bóng đầu tiên giành 3 chức vô địch ở 3 giải đấu lớn liên tiếp.

Sau kì Euro 2016 không thành công của đội tuyển Tây Ban Nha (thua chung cuộc Ý với tỉ số 1-2) mà giải này Casillas đều ngồi dự bị, Iker Casillas chính thức chia tay đội tuyển Tây Ban Nha sau 16 năm gắn bó, tổng cộng anh đã thi đấu 167 trận và là cầu thủ ra sân nhiều nhất ở cấp độ đội tuyển quốc gia.